I quartieri sorgono intorno al XVI secolo al fine di accogliere le guarnigioni militari spagnole destinate alla repressione di eventuali rivolte della popolazione napoletana, oppure come dimora temporanea per coloro che passavano da Napoli in direzione di altri luoghi di conflitto. Fin dall'epoca della loro nascita, i quartieri spagnoli presentarono fenomeni di criminalità e soprattutto prostituzione, legata alla continua ricerca di "divertimento" da parte dei soldati spagnoli. Nonostante l'emanazione, da parte del viceré di Napoli, don Pedro de Toledo, di alcune apposite leggi tese a debellare il fenomeno, il quartiere rimase nel tempo sempre un'area di grandi difficoltà sociali della città partenopea.
Più di recente la zona ha cominciato a conoscere una riabilitazione dal punto di vista turistico. Grazie alla particolare conformazione urbanistica, ai nuovi negozi e punti di ristorazione, ai piccoli mercati di pesce e ortofrutticoli che vi stazionano all'interno, all'apertura della nuova stazione metropolitana e, in generale, al folklore che la zona conserva, i Quartieri Spagnoli sono non di rado punto ricercato dalle foto di curiosi e turisti provenienti da ogni parte del mondo. Inoltre, la zona ha cominciato ad accogliere negli ultimi anni un significativo numero di studenti universitari, italiani e stranieri, che ivi prendono in affitto appartamenti o singole stanze, grazie anche alla vicinanza con alcune sedi delle Università Napoletane.